FORXIGA® Dapagliflozine

Forxiga est un inhibiteur hautement sélectif du SGLT2 pour le diabète de type 2, présentant 4 années de données de sécurité d’emploi et d’efficacité, qui élimine le glucose et ses calories associées par le rein.1

Études cliniques

Conception de l’étude

L’étude DISCOVER

Objectif 

L’objectif de l’étude DISCOVER est de décrire les caractéristiques des patients, l’évolution des schémas de prise en charge des maladies et les résultats cliniques sur 3 ans chez les personnes atteintes de diabète de type 2, qui débutent une thérapie antidiabétique de deuxième intention dans des environnements réels.

Conception

DISCOVER est une étude mondiale, prospective et non interventionnelle menée dans 38 pays sur six continents. L’étude a inclus environ 15 000 patients, qui seront suivis pendant 3 ans.

Les données sont recueillies au cours de visites régulières, issues de trois sources différentes :


Les données sont recueillies en cinq temps et rendues anonymes avant d’être envoyées à une base de données centrale pour analyse.

En savoir plus sur l’étude DISCOVER

Efficacité

Une réduction supérieure de l’HbA1c avec FORXIGA par rapport à un inhibiteur de la DPP4

Analyse post-hoc des réductions de l’HbA1c avec la dapagliflozine par rapport à la saxagliptine à 24 semaines20,37

Graphe illustrant les réductions d’HbA1c.
Graphe illustrant les réductions d’HbA1c.

La réduction moyenne du poids avec FORXIGA + metformine XR était de -2,4 kg contre l’absence de changement par rapport à la référence chez les patients traités avec saxagliptine + metformine XR20

La réduction moyenne de la pression systolique avec FORXIGA + metformine XR était de -3,5 mm Hg contre une augmentation de 0,3 mm Hg par rapport à la référence chez les patients traités avec saxagliptine + metformine XR20 

Conception de l’étude

L’essai était une étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence, en groupes parallèles, d’une durée de 24 semaines, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du double traitement adjuvant par 5 mg de saxagliptine et 10 mg de dapagliflozine par rapport soit à 5 mg de saxagliptine soit à 10 mg de dapagliflozine ajoutée seule chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %) sous metformine XR seule.20 Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint. Il s’agit d’une analyse post-hoc rétrospective.

***Nombre de patients randomisés avec des valeurs initiales complètes (sans manquant) et des valeurs à la semaine 24 (report de la dernière observation).

†††FORXIGA et XIGDUO ne sont pas indiqués pour le traitement d’une perte de poids ou de l’hypertension. Le changement de poids était un critère d’évaluation secondaire dans les essais cliniques.

Des réductions d’HBA1c de 1,2 % ou plus en tant qu’adjuvant à la metformine

Patients avec un taux initial d’HbA1c élevé

Figure illustrant le pourcentage de patients présentant un taux initial d’HbA1c élevé
Figure illustrant le pourcentage de patients présentant un taux initial d’HbA1c élevé

aEtude phase III, 28 semaines, multicentrique, double-aveugle, randomisée, avec controle actif qui compare l'efficacité et la sécurité de l'éxénatide (2mg/semaine) + dapagliflozine (10mg/jour) avec l'éxénatide ou la dapagliflozine seule chez des patients diabétiques de type 2 non controlés par la metformine (HbA1C >=8% et <=12%). Le critère d'évaluation primaire était le changement de l'HbA1C entre la valeur de départ et la semaine 28.21

bForxiga et Xigduo ne sont pas indiqués pour la prise en charge de l'obésité ni de l'hypertension. La variation de poids était un critère d'évaluation secondaire dans les essais cliniques.

ǂǂǂDonnées d’essai clinique issues de patients ayant un taux initial d’HbA1c élevé et pour lesquels FORXIGA a été ajouté à la metformine ou à la metformine XR.

§§§Variation moyenne ajustée par rapport au taux initial d’HbA1c (%).
|||||| Étude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec traitement de référence, en groupes parallèles, d’une durée de 24 semaines, visant à comparer l’efficacité et la sécurité du double traitement adjuvant par 5 mg de saxagliptine et 10 mg de dapagliflozine par rapport soit à la 5 mg saxagliptine soit à 10 mg de dapagliflozine ajoutée seule chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %) sous metformine XR seule. Le critère d’évaluation principal de l’étude a été atteint. Il s’agit ici d’une analyse des données post-hoc rétrospective.20

¶¶¶Étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, de 24 semaines, destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de dapagliflozine + metformine (≥ 1 500 mg/jour) par rapport au placebo + metformine (≥ 1 500 mg/jour) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 qui avaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %) sous metformine seule. 15

aEssai multicentrique de phase III, randomisé, en double aveugle, avec traitement de référence, d’une durée de 28 semaines, visant à comparer l’efficacité et la sécurité de l’exénatide (2 mg/semaine) plus dapagliflozine (10 mg/jour) avec l’exénatide ou la dapagliflozine seuls chez des patients atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle inadéquat sous metformine (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %). Le critère d’évaluation principal était le changement de l’HbA1c à 28 semaines par rapport à la valeur initiale.21 

bFORXIGA et XIGDUO ne sont pas indiqués pour le traitement d’une perte de poids ou de l’hypertension. Le changement de poids était un critère d’évaluation secondaire dans les essais cliniques.

FORXIGA : Le seul inhibiteur du SGLT2 présentant des données d’efficacité sur 4 ans11

FORXIGA a été bien étudié et largement prescrit :

cCes informations sont estimées à partir de l’utilisation des données sous licence du service d’informations d’IMS Health suivant : Dynamiques de marché NPA pour la période de janvier à décembre 2014. IMS se réserve expressément les droits de reproduction, distribution et republication.

FORXIGA n’est pas indiqué pour le traitement de l’obésité ou de l’hypertension. Le changement de poids était un critère d’évaluation secondaire et la variation de la pression artérielle était principalement évaluée comme un critère d’évaluation de la sécurité ou exploratoire de l’efficacité dans les essais cliniques.

Données sur 2 ans

Réductions de l’HbA1c significatives et durables sur 2 ans16

À 24 semaines, les patients ont obtenu une réduction significative de l’HbA1c avec FORXIGA 10 mg par rapport au placebo (p < 0,0001)1, 15

Graphique montrant les réductions significatives et durables de l’HbA1c sur 2 ans.
Graphique montrant les réductions significatives et durables de l’HbA1c sur 2 ans.
Conception de l’étude

Étude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 24 semaines, plus une période d’extension de 78 semaines, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de FORXIGA 10 mg + metformine (≥ 1 500 mg/jour) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 qui ont présenté un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %) sous metformine seule.

Le principal critère d’évaluation était la variation du taux d’HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale.

Les valeurs à 24 semaines reflètent la dernière observation rapportée (à l’exclusion des données après traitement de secours) et sont ajustées par rapport aux valeurs initiales sur base d’un modèle ANCOVA. Les valeurs pour l’extension de 78 semaines représentent la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale (à l’exclusion des données après traitement de secours) selon un modèle de mesures longitudinales répétées.

La perte de poids durable observée avec FORXIGA était principalement associée à une réduction de la graisse corporelle sur 2 ans12

À 24 semaines, les patients avaient perdu en moyenne 2,9 kg de poids corporel avec FORXIGA 10 mg (p < 0,0001 vs placebo).d15

Perte de poids significative et durable sur 2 ansd16 

Graphique illustrant la perte de poids comparative significative sur 2 ans
Graphique illustrant la perte de poids comparative significative sur 2 ans

Dans une étude séparée, la perte de poids avec  FORXIGA 10 mg + metformine était principalement due à une réduction de la graisse corporelle plutôt que du tissu maigre ou d’une perte de liquide.e12 

dÉtude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, de 24 semaines, plus une période d’extension de 78 semaines, destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de FORXIGA + metformine (≥ 1 500 mg/jour) par rapport au placebo + metformine (≥ 1 500 mg/jour) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 qui avaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %) sous metformine seule.15, 16 

Le principal résultat était la variation par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c à 24 semaines (-0,84 % dans le bras FORXIGA et -0,30 % dans le bras placebo ; p < 0,0001).15

Les valeurs à 24 semaines reflètent la dernière observation rapportée (à l’exclusion des données après traitement de secours) et sont ajustées par rapport aux valeurs initiales sur base d’un modèle ANCOVA15

Les valeurs pour l’extension de 78 semaines représentent la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale (à l’exclusion des données après traitement de secours) selon un modèle longitudinal de mesures répétées.16

eÉtude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, de 24 semaines, plus une période d’extension de 78 semaines, destinée à évaluer le changement de la composition corporelle chez 182 patients atteints de diabète de type 2 (HbA1c 6,5 % à 8,5 %) sous metformine seule.12, 26

Les patients ont été assignés de manière aléatoire pour recevoir une prise orale quotidienne de 10 mg de FORXIGA en adjuvant ou un placebo. 26

Le principal résultat était la variation par rapport à la valeur initiale du poids corporel total à 24 semaines (-2,96 kg dans le bras FORXIGA et -0,88 kg dans le bras placebo ; p < 0,0001).26

Principaux critères d’évaluation secondaires : Variation à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale du tour de taille, de la masse graisseuse totale mesurée par absorptiométrie radiographique biphotonique, et la proportion de patients atteignant une réduction de poids corporel de ≥ 5 % à la semaine 24.26

données sur 4 ans

FORXIGA est le premier inhibiteur du SGLT2 présentant des données d’efficacité sur 4 ans11

À 52 semaines, les réductions d’HbA1c avec FORXIGA étaient statistiquement non inférieures à celles obtenues avec glipizide (-0,52 % pour les deux)27

Réductions du taux d’HbA1c comparables sur 4 ans11

Graphique présentant la réduction comparative du taux d’HbA1c sur 4 ans
Graphique présentant la réduction comparative du taux d’HbA1c sur 4 ans
Conception de l’étude

Étude randomisée, de non-infériorité, en double aveugle, avec traitement de référence de FORXIGA (≤ 10 mg/jour, n = 406) vs glipizide (≤ 20 mg/jour, n = 408) comme adjuvant à la metformine (médiane 2 000 mg/jour) chez des patients atteints de diabète de type 2 (HbA1c initiale de 7,72 %).11, 27, 28 

L’étude durait 52 semaines avec une période d’extension de 52 semaines (Extension 1) suivie par une seconde extension de 104 semaines (Extension 2). Les patients avec un contrôle glycémique insuffisant à la dose maximale ont arrêté l’étude en fonction de l’évolution des critères glycémiques ; au cours de l’Extension 1, si la GAJ était > 200 mg/dl et le taux d’HbA1c ≥ 8 % ; au cours de l’Extension 2, si le taux d’HbA1c était ≥ 8 % pendant 6 mois. Traitement glycémique de secours uniquement disponible entre les semaines 104 et 208 avec un inhibiteur de la DPP4, de l’insuline ou de la pioglitazone (en Afrique du Sud uniquement) ; les patients sous traitement de secours ont toutefois poursuivi l’étude.11

Au critère d’évaluation principal de 52 semaines, les données sont la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale calculée par ANCOVA en utilisant l’ensemble complet d’analyse et les valeurs reportées de la dernière observation (moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale)27 

À 4 ans, les données sont la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale ± IC à 95 %, dérivée d’un modèle mixte longitudinal de mesures répétées.11 

Les taux globaux d’événements indésirables et d’événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes. L’interruption en raison d’événements indésirables était de 13,3 % pour le FORXIGA contre 11,3 % pour le glipizide. La majorité des IVU et des infections génitales étaient d’une intensité légère à modérée et résolues par des traitements standard.11 

FORXIGA est le premier inhibiteur du SGLT2 qui montre une perte de poids durable sur 4 ans.11

À 52 semaines, FORXIGA a donné une perte significative de poids (-3,2 kg) par rapport à un gain de poids avec le glipizide (+1,4 kg ; p < 0,0001).27

Réductions de poids comparables sur 4 ans11

Graphique présentant la réduction comparative de poids sur 4 ans
Graphique présentant la réduction comparative de poids sur 4 ans
Incidence des hypoglycémies presque 10 fois inférieure avec FORXIGA par rapport à une SU sur 4 ans 11

Incidence des hypoglycémies presque 10 fois inférieure avec FORXIGA par rapport à une SU sur 4 ans11

Graphique illustrant l’incidence des hypoglycémies 10 fois inférieure sur 4 ans
Graphique illustrant l’incidence des hypoglycémies 10 fois inférieure sur 4 ans

La plupart des patients présentant une hypoglycémie l’ont fait lors de l’année 1 de traitement.11

Renseignements sur l’étude :11, 27, 28 

Étude randomisée, de non-infériorité, en double aveugle, avec traitement de référence de FORXIGA (≤ 10 mg/jour, n = 406) vs glipizide (≤ 20 mg/jour, n = 408) comme adjuvant à la metformine (médiane 2 000 mg/jour) chez des patients atteints de diabète de type 2 (HbA1c initiale de 7,72 %).11, 27, 28

L’étude durait 52 semaines avec une période d’extension de 52 semaines (Extension 1) suivie par une seconde extension de 104 semaines (Extension 2). Les patients avec un contrôle glycémique insuffisant à la dose maximale ont arrêté l’étude en fonction de l’évolution des critères glycémiques ; au cours de l’Extension 1, si la GAJ était > 200 mg/dl et le taux d’HbA1c ≥ 8 % ; au cours de l’Extension 2, si le taux d’HbA1c était ≥ 8 % pendant 6 mois. Traitement glycémique de secours uniquement disponible entre les semaines 104 et 208 avec un inhibiteur de la DPP4, de l’insuline ou de la pioglitazone (en Afrique du Sud uniquement) ; les patients sous traitement de secours ont toutefois poursuivi l’étude.11

Les taux globaux d’événements indésirables et d’événements indésirables graves étaient similaires entre les groupes. L’interruption en raison d’événements indésirables était de 13,3 % pour le FORXIGA contre 11,3 % pour le glipizide.

La majorité des événements étaient d’intensité légère à modérée et ont été résolus avec des traitements standard.11

Efficacité générale

FORXIGA : Nombreuses preuves d’utilisation dans une large gamme de traitements 1, 29-33

Avec son mode d’action indépendant de l’insuline, FORXIGA permet des réductions constantes d’HbA1c lorsqu’il est utilisé avec de nombreux agents fréquemment prescrits contre le diabète de type 2 à 24 semaines1, 29-33

Réductions d’HbA1c constantes à 24 semaines 1, 15, 29-33

Graphique présentant la réduction du taux d’HbA1c à 24 semaines
Graphique présentant la réduction du taux d’HbA1c à 24 semaines

Renseignement sur l’étude :
fÉtude clinique de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, de 24 semaines, destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de FORXIGA + metformine (≥ 1 500 mg/jour) par rapport au placebo + metformine (≥ 1 500 mg/jour) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 qui avaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %) sous metformine seule.15

gÉtude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, multicentrique, de 24 semaines, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de FORXIGA + glimépiride (4 mg/jour) par rapport au placebo + glimépiride (4 mg/jour) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 qui avaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %) sous glimépiride seul.29

hÉtude de phase III, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles, multicentrique, de 24 semaines, avec une période d’extension de 24 semaines visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de FORXIGA par jour chez des patients atteints de diabète de type 2 qui avaient un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10 %) sous inhibiteur de la DPP4 (sitagliptine) seul ou associé à la metformine.31

iDans une étude contrôlée par placebo de 24 semaines avec une période d’extension de 24 semaines, un total de 420 patients atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7 % et ≤ 10,5 %) ont été analysés pour évaluer le FORXIGA en association avec la pioglitazone (une TZD).30

jÉtude de 24 semaines, internationale, en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, destinée à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de FORXIGA + insuline (dose quotidienne moyenne, 78 UI) par rapport au placebo + insuline (dose moyenne quotidienne, 74 UI) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 10,5 %) sous insuline avec ou sans deux antidiabétiques oraux au maximum.33

kÉtude de phase III de 24 semaines, randomisée, en double aveugle, en groupes parallèles, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de FORXIGA chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par l’association metformine + SU.32 

FORXIGA est le premier inhibiteur du SGLT2 à montrer une efficacité durable sur 2 ans en tant qu’adjuvant à l’insuline 34

Sur 2 ans, les patients sous FORXIGA et insuline ont continué à observer des réductions significatives d’HbA1c de –0,78 % contre –0,43 % pour ceux sous insuline et placebo (p = 0,0007)34 

Conception de l’étude

Étude de phase III de 24 semaines, internationale, en groupes parallèles, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie de deux périodes d’extension de 24 et 56 semaines, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité de 10 mg de FORXIGA + insuline (dose moyenne quotidienne, 78 UI) par rapport à un placebo + insuline (dose moyenne quotidienne, 74 UI) chez des patients adultes atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique était insuffisant (HbA1c 7,5 à 10,5 %) sous insuline avec ou sans deux antidiabétiques oraux au maximum.11,19 Le traitement de fond par ADO incluait la metformine en monothérapie ou une thérapie combinée avec une SU ou une TZD.11 Parmi les patients inscrits dans l’étude, 17 % étaient sous insuline basale seule, les autres recevant de l’insuline à doses variables avec de l’insuline basale (~ 48 % des patients) ou sans insuline basale (~ 35 % des patients).11 50 % des sujets étaient sous insuline en monothérapie lors de la référence ; 50 % étaient sous un ou deux antidiabétiques oraux, en plus de l’insuline : Dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous metformine seule, 12 % étaient sous metformine + SU et les autres étaient sous d’autres médicaments hypoglycémiants oraux.33

Les valeurs pour les 24 premières semaines sont la dernière observation reportée (avant sauvetage pour les patients ayant eu recours à un traitement de secours) et représentent la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale sur base de modèles ANCOVA.15

Les analyses sur 104 semaines utilisaient les cas observés et comprenaient des données après augmentation de la dose d’insuline.34

Réduction de la pression artérielle

FORXIGA : Bénéfice supplémentaire de réduction de la pression artérielle lors de l’utilisation avec divers agents hypotenseurs 1, 35, 36

En tant qu’adjuvant au traitement habituel du diabète… réductions de la PAS à la semaine 12l15, 29, 32

Graphique illustrant les réductions comparatives de la PAS à 12 semaines
Graphique illustrant les réductions comparatives de la PAS à 12 semaines

Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études versus placebo, le traitement par FORXIGA a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales par rapport au lacebo à 24 semaines. Des diminutions similaires ontété observées jusqu’à 104 semaines1

Renseignements sur l’étude :35, 36

lDans deux études contrôlées par placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients atteints de diabète de type 2 et d’hypertension mal contrôlés (malgré un traitement préexistant stable, par IECA ou ARA dans une étude, et par IECA ou ARA + un traitement hypotenseur supplémentaire dans l’autre étude) ont été traités avec 10 mg de FORXIGA ou un placebo.35, 36

Les patients éligibles pour l’inclusion dans l’étude avaient un contrôle glycémique insuffisant (taux d’HbA1c 7 à 10,5 %) malgré un traitement stable préexistant par ADO ou insuline (seule ou en association) avant l’entrée, une PAS de 140 à 164 mm Hg, une PAD de 85 à 104 mm Hg et une pression artérielle moyenne par 24 heures > 130 à 80 mm Hg, malgré un traitement stable préexistant par IECA ou ARA seul.35, 36 

Les critères d’évaluation co-principaux étaient les modifications de la PAS en position assise à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale. Tous les patients randomisés ont pris au moins une dose du médicament à l’étude en double aveugle pendant la période en double aveugle à court terme. Une faible réduction de la PAS était observée chez les patients sous FORXIGA 10 mg, mais elle n’était pas statistiquement significative par rapport au placebo.35, 36