Forxiga® dapagliflozine

Forxiga is een sterk selectieve SGLT2-remmer bij type 2 diabetes, met 4 jaar aan veiligheids- en werkzaamheidsgegevens. Forxiga verwijdert glucose en de bijbehorende calorieën via de nieren.

Klinische studies

Werkzaamheid

Superieure HbA1c-reductie met FORXIGA in vergelijking met een DPP4-remmer

Post-hoc analyse van HbA1c-reducties met dapagliflozine in vergelijking met saxagliptine na 24 weken20,37

Grafiek die de HbA1c-reducties toont.
Grafiek die de HbA1c-reducties toont.

De gemiddelde reductie van het gewicht met FORXIGA + metformine XR was -2,4kg vs. geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten die werden behandeld met saxagliptine + metformine XR20 

De gemiddelde reductie van de systolische bloeddruk met FORXIGA + metformine XR was -3,5 mmHg vs. een toename van 0,3 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde bij patiënten die werden behandeld met saxagliptine + metformine XR20 

Opzet van het onderzoek

De studie was een fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek van 24 weken met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid te vergelijken van de dubbele combinatie van saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg met saxagliptine 5 mg of dapagliflozine 10 mg combinatie- of monotherapie bij volwassen patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende glykemische controle hadden (HbA1c ≥8% tot ≤12%) met metformine XR alleen.20 Het onderzoek bereikte het primaire eindpunt. Dit is een retrospectieve post-hoc analyse

***Aantal gerandomiseerde patiënten met niet-ontbrekende uitgangswaarden en week 24 waarden, laatste observatie vooruit geprojecteerd (last observation carried forward, LOCF).

†††FORXIGA en XIGDUO zijn niet geïndiceerd voor de behandeling van gewichtsverlies of hoge bloeddruk. Gewichtsverandering was in klinische onderzoeken een secundair eindpunt.

HBA1c-reducties van 1,2% of meer in combinatie met metformine

Patiënten met een hoge HbA1c uitgangswaarde

Afbeelding die het percentage patiënten met een hoge HbA1c uitgangswaarde weergeeft
Afbeelding die het percentage patiënten met een hoge HbA1c uitgangswaarde weergeeft

ǂǂǂGegevens uit klinisch onderzoek bij patiënten met een hoge HbA1c uitgangswaarde die FORXIGA toegevoegd kregen aan metformine of metformine XR.

§§§Aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor HbA1c (%).
|||||| Fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek van 24 weken met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid te vergelijken van de dubbele combinatie van saxagliptine 5 mg en dapagliflozine 10 mg met saxagliptine 5 mg of dapagliflozine 10 mg combinatie- of monotherapie bij volwassen patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende glykemische controle hadden (HbA1c ≥8% tot ≤12%) met metformine XR alleen. Het onderzoek bereikte het primaire eindpunt. Dit is een retrospectieve post hoc analyse van de gegevens20

¶¶¶Fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek van 24 weken met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van dapaglifozine 10 mg + metformine (≥1500 mg/dag) versus placebo + metformine (≥1500 mg/dag) bij volwassen patiënten met diabetes type 2 en inadequate glykemische controle (HbA1c ≥7% en ≤10%) met metformine alleen.15

aFase III, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, actief gecontroleerd onderzoek van 28 weken ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van exenatide (2 mg/week) plus dapagliflozine (10 mg/dag) tegenover exenatide of dapagliflozine alleen bij patiënten met type 2 diabetes die onvoldoende gecontroleerd zijn met metformine (HbA1c ≥8% tot ≤12%). Het primaire eindpunt was de verandering in HbA1c ten opzichte van de uitgangswaarde tot week 28.21

aFORXIGA en XIGDUO zijn niet geïndiceerd voor de behandeling van gewichtsverlies of hoge bloeddruk. Gewichtsverandering was in klinische onderzoeken een secundair eindpunt.

FORXIGA: De enige SGLT2-remmer met 4 jaar gegevens over de werkzaamheid11

FORXIGA is goed onderzocht en wordt alom voorgeschreven:

cDeze informatie is een schatting op basis van het gelicentieerd gebruik van informatie van de volgende informatiedienst van IMS Health: NPA Market Dynamics over de periode januari-december 2014. IMS behoudt zich uitdrukkelijk de rechten voor op het gebied van verveelvoudiging, verspreiding en herpublicatie.

FORXIGA is niet geïndiceerd voor de behandeling van obesitas of hoge bloeddruk. In de klinische onderzoeken was gewichtsverandering een secundair eindpunt en werd bloeddrukverandering primair beoordeeld als een veiligheidseindpunt of een exploratief werkzaamheidseindpunt.

Gegevens over 2 jaar

Belangrijke HbA1c-reducties aangehouden over 2 jaar16

Op 24 weken realiseerden patiënten een significante reductie van HbA1c met FORXIGA 10 mg versus placebo (p<0,0001)1, 15 

Grafiek waaruit blijkt dat significante HbA1c-reducties standhielden over periode van 2 jaar.
Grafiek waaruit blijkt dat significante HbA1c-reducties standhielden over periode van 2 jaar.
Opzet van het onderzoek

Een fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek van 24 weken met parallelle groepen, plus een uitbreidingsperiode van 78 weken, ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA 10 mg + metformine (≥1500 mg/dag) bij volwassen patiënten met diabetes type 2 en inadequate glykemische beheersing (HbA1c ≥7% en ≤10%) met metformine alleen.

Het primaire resultaat was verandering in HbA1c na 24 weken ten opzichte van de uitgangswaarde. De waarden voor 24 weken zijn de laatste waarneming overgedragen (met uitzondering van de gegevens na noodmedicatie) en aangepast voor uitgangswaarden op basis van een ANCOVA-model. Waarden voor de 78 weken uitbreiding vertegenwoordigen de aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (met uitzondering van gegevens na noodmedicatie) op basis van een model van longitudinale herhaalde metingen.

Het aanhoudend gewichtsverlies waargenomen bij FORXIGA was vooral geassocieerd met een vermindering van het lichaamsvet over 2 jaar12

Bij 24 weken verloren patiënten gemiddeld 2,9 kg lichaamsgewicht met FORXIGA 10 mg (p<0,0001 vs placebo).d15

Het belangrijke gewichtsverlies werd aangehouden gedurende 2 jaard16

Grafiek die het belangrijke gewichtsverlies over 2 jaar vergelijkt
Grafiek die het belangrijke gewichtsverlies over 2 jaar vergelijkt

In een afzonderlijk onderzoek was het gewichtsverlies met FORXIGA 10 mg + metformine vooral te wijten aan een vermindering van de vetmassa in plaats van mager weefsel of verlies van vochte12

dEen fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, klinisch onderzoek van 24 weken met parallelle groepen, plus een uitbreidingsperiode van 78 weken, ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA 10 mg + metformine (>1500 mg/dag) versus placebo + metformine (≥1500 mg/dag) bij volwassen patiënten met diabetes type 2 en inadequate glykemische beheersing (HbA1c ≥7% en ≤10%) met uitsluitend metformine.15, 16 

De primaire uitkomstmaat was de verandering ten opzichte van de HbA1c uitgangswaarde na 24 weken (-0,84% in de FORXIGA-groep en -0,30% in de placebogroep; p<0,0001).15

De waarden voor 24 weken zijn de laatste waarneming overgedragen (met uitzondering van de gegevens na noodmedicatie) en aangepast voor uitgangswaarden op basis van een ANCOVA-model.15

Waarden voor de 78 weken uitbreiding vertegenwoordigen de aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde (met uitzondering van gegevens na noodmedicatie) op basis van een model van longitudinale herhaalde metingen.16

eEen fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van 24 weken met parallelle groepen, plus een uitbreidingsperiode van 78 weken, ter evaluatie van de verandering in lichaamssamenstelling bij 182 patiënten met type 2 diabetes (HbA1c 6,5-8,5%) met metformine alleen.12, 26

Patiënten werden willekeurig toegewezen om FORXIGA 10 mg als toevoeging of oraal placebo eenmaal daags te ontvangen.26

De primaire uitkomstmaat was de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde na 24 weken in totaal lichaamsgewicht (2,96 kg in de FORXIGA-groep en –0,88 kg in de placebogroep; p<0,0001).26

Belangrijkste secundaire eindpunten: Verandering van de uitgangswaarde in week 24 in de taille-omtrek; totale vetmassa zoals gemeten met dual-energy X-ray absorptiometrie; en het aandeel van de patiënten dat een reductie van ≥5% van het lichaamsgewicht bereikt in week 24.26

4 jaar gegevens

FORXIGA is de eerste SGLT2-remmer met 4 jaar gegevens over de werkzaamheid11

Bij 52 weken waren de HbA1c-reducties met FORXIGA statistisch niet minderwaardig aan glipizide (-0,52% voor beide)27 

Vergelijkbare HbA1c-reducties gedurende 4 jaar11 

Vergelijkende grafiek van de reducties in HbA1c over 4 jaar
Vergelijkende grafiek van de reducties in HbA1c over 4 jaar
Opzet van het onderzoek

Een gerandomiseerd, non-inferioriteit, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek van FORXIGA (≤10 mg/dag, n = 406) versus glipizide (≤20 mg/dag, n = 408) in combinatie met metformine (mediaan 2000 mg/dag) bij patiënten met type 2 diabetes (HbA1c uitgangswaarde 7,72%)11, 27, 28

Het onderzoek duurde 52 weken met een uitbreiding van 52 weken (Uitbreiding 1) gevolgd door een tweede van 104 weken (Uitbreiding 2). Patiënten met inadequate glykemische beheersing bij de maximale dosis werden op basis van progressieve glykemische criteria uit het onderzoek genomen; tijdens Uitbreiding 1 als FPG >200 mg/dl en HbA1c ≥8%; tijdens Uitbreiding 2 als HbA1c ≥8% gedurende 6 maanden. Glykemische noodmedicatie alleen beschikbaar van week 104 tot 208 met een DPP-4-remmer, insuline of pioglitazon (alleen Zuid-Afrika); patiënten met noodmedicatie bleven niettemin in de studie.11

Bij het primaire eindpunt van 52 weken zijn de gegevens de aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde afgeleid van ANCOVA met behulp van de volledige analyseset en laatste waarneming overgedragen waarden (kleinste kwadraten gemiddelde gecorrigeerd voor uitgangswaarde)27

Op 4 jaar zijn de gegevens de aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde ± 95% CI afgeleid uit een model van longitudinale herhaalde metingen.11

De totale percentages van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de groepen. Stopzetting vanwege bijwerkingen was 13,3% bij FORXIGA versus 11,3% bij glipizide. De meerderheid van urineweginfecties en genitale infecties waren mild/matig en verdwenen met de standaardbehandeling.11 

FORXIGA is de eerste SGLT2-remmer die blijvend gewichtsverlies aantoont over 4 jaar.11

Bij 52 weken leverde FORXIGA aanzienlijk gewichtsverlies (-3,2 kg) versus gewichtstoename met glipizide (1,4 kg; p<0,0001).27 

Vergelijkbare gewichts-reducties over 4 jaar11 

Vergelijkende grafiek van de gewicht-reducties over 4 jaar.
Vergelijkende grafiek van de gewicht-reducties over 4 jaar.
FORXIGA gaat gepaard met een bijna 10 keer lagere incidentie van hypoglykemie versus een SU over 4 jaar11

Bijna 10 keer lagere incidentie van hypoglykemie met Forxiga versus een SU over 4 jaar11 

Grafiek die een 10 keer lagere incidentie van hypoglykemie over 4 jaar weergeeft
Grafiek die een 10 keer lagere incidentie van hypoglykemie over 4 jaar weergeeft

De meeste patiënten met hypoglykemie presenteerden zich na 1 jaar behandeling.11 
Details van het onderzoek:11, 27, 28

Een gerandomiseerd, non-inferioriteit, dubbelblind, actief gecontroleerd onderzoek van FORXIGA (≤10 mg/dag, n = 406) versus glipizide (≤20 mg/dag, n = 408) in combinatie met metformine (mediaan 2000 mg/dag) bij patiënten met type 2 diabetes (HbA1c uitgangswaarde 7,72%)11, 27, 28

Het onderzoek duurde 52 weken met een uitbreiding van 52 weken (Uitbreiding 1) gevolgd door een tweede van 104 weken (Uitbreiding 2). Patiënten met inadequate glykemische controle bij de maximale dosis werden op basis van progressieve glykemische criteria uit het onderzoek genomen; tijdens Uitbreiding 1 als FPG >200 mg/dl en HbA1c ≥8%; tijdens Uitbreiding 2 als HbA1c ≥8% gedurende 6 maanden. Glykemische noodmedicatie alleen beschikbaar van week 104 tot 208 met een DPP-4-remmer, insuline of pioglitazon (alleen Zuid-Afrika); patiënten met noodmedicatie bleven niettemin in de studie11

De totale percentages van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar tussen de groepen. Stopzetting vanwege bijwerkingen was 13,3% bij FORXIGA versus 11,3% bij glipizide.

De voorvallen waren veelal van lichte/matige intensiteit en konden worden opgelost met standaardbehandeling.11

Brede werkzaamheid

FORXIGA: Uitgebreide aanwijzingen voor gebruik in een breed scala van behandelingen1, 29-33

FORXIGA biedt met zijn insuline-onafhankelijk werkingsmechanisme consistente verlagingen van HbA1c in combinatie met een groot aantal veel voorgeschreven middelen voor type 2 diabetes in week 241, 29-33

Consistente HbA1c-reducties na 24 weken 1, 15, 29-33

Grafiek die de HbA1c-reductie na 24 weken weergeeft
Grafiek die de HbA1c-reductie na 24 weken weergeeft

Gegevens van het onderzoek:

fEen fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch onderzoek van 24 weken met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA 10 mg + metformine (≥1500 mg/dag) versus placebo + metformine (≥1500 mg/dag) bij volwassen patiënten met diabetes type 2 en inadequate glykemische controle (HbA1c ≥7% en ≤10%) met metformine alleen.15

gEen fase III, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA 10 mg + glimepiride (4 mg/dag) versus placebo + glimepiride (4 mg/dag) bij volwassen patiënten met diabetes type 2 en inadequate glykemische controle (HbA1c ≥7% en ≤10%) met glimepiride alleen.29

hEen multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, internationaal fase III onderzoek van 24 weken met parallelle groepen met een uitbreidingsperiode van 24 weken ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van FORXIGA 10 mg per dag bij patiënten met type 2 diabetes die inadequate glykemische controle hebben (HbA1c ≥7% en ≤10%) met een DPP-4-remmer (sitagliptine) alleen of in combinatie met metformine31

iIn een 24 weken durend, placebo gecontroleerd onderzoek met een uitbreiding van 24 weken, werd een totaal van 420 patiënten met diabetes type 2 met inadequate glykemische controle (HbA1c ≥7% en ≤10.5%) geanalyseerd om FORXIGA te evalueren in combinatie met pioglitazon (een TZD).30

jEen internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd onderzoek van 24 weken met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA 10 mg + insuline (gemiddelde dagelijkse dosis, 78 IE) versus placebo + insuline (gemiddelde dagelijkse dosis, 74 IE) bij volwassen patiënten met type 2 diabetes met inadequate glykemische controle (HbA1c ≥7.5% en ≤10.5%) met insuline, met of zonder maximaal twee OAD’s.33

kEen gerandomiseerd, dubbelblind, fase III onderzoek van 24 weken met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA bij patiënten met type 2 diabetes met inadequate controle met de combinatie van metformine + SU.32

FORXIGA is de eerste SGLT2-remmer die een duurzame werkzaamheid in combinatie met insuline voor meer dan 2 jaar aantoont34

Over 2 jaar bleven patiënten met FORXIGA en insuline verder aanzienlijke HbA1c-reducties van -0,78% zien versus -0,43% voor degenen op insuline en placebo (p = 0,0007)34

Opzet van het onderzoek

Een fase III, internationaal, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 24 weken met parallelle groepen gevolgd door twee uitbreidingsperioden van 24 en 56 weken, ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van FORXIGA 10 mg + insuline (gemiddelde dagelijkse dosis, 78 IE) versus placebo + insuline (gemiddelde dagelijkse dosis, 74 IE) bij volwassen patiënten met type 2 diabetes met inadequate glykemische controle (HbA1c 7,5-10,5%) met insuline, met of zonder maximaal twee OAD’s.11,19 Achtergrond OAD-therapie omvatte metformine monotherapie of combinatietherapie met een SU of TZD.11 Van de deelnemers aan het onderzoek ontving 17% van de patiënten alleen basale insuline, de rest ontving glijdende schaal insuline met basale insuline (~ 48% van de patiënten) of zonder basale insuline (~ 35% van de patiënten).11 50% van de proefpersonen ontving insuline monotherapie bij aanvang; 50% ontving één of twee OAD’s naast insuline: Van deze laatste groep ontving 80% een behandeling met metformine alleen, 12% metformine + SU, en de rest ontving andere orale bloedsuikerverlagende middelen.33

Waarden voor de eerste 24 weken zijn de laatste waarneming overgedragen (voorafgaand aan noodmedicatie voor patiënten die noodmedicatie nodig hadden) en vertegenwoordigen de aangepaste gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde op basis van ANCOVA-modellen.15

Analyses over 104 weken gebruikten waargenomen gevallen en namen gegevens op na het optitreren van insuline.34

Bloeddruk-reductie

FORXIGA: Bijkomend voordeel van bloeddruk-reductie wanneer gebruikt samen met verschillende antihypertensiva1, 35, 36

Als toevoeging aan de gebruikelijke behandeling van diabetes... reductie van de SBD in week 12l15, 29, 32

Vergelijkende grafiek van de SBD-reducties na 12 weken
Vergelijkende grafiek van de SBD-reducties na 12 weken

In een afzonderlijk vooraf gespecificeerde samengevoegde analyse van 13 placebogecontroleerde onderzoeken, reduceerde FORXIGA de SBD met -3,7 mmHg en de DBD met -1,8 mmHg ten opzichte van de uitgangswaarde versus placebo na 24 weken, met vergelijkbare reducties waargenomen tot 104 weken

Gegevens van het onderzoek35, 36

lIn twee placebogecontroleerde onderzoeken van 12 weken werden in totaal 1062 patiënten met inadequaat beheerste diabetes type 2 en hypertensie (ondanks eerdere stabiele behandeling met een ACE-remmer of angiotensinereceptorantagonist (ARB) in een onderzoek en een ACEi of ARB plus een aanvullende behandeling met een antihypertensivum in een ander onderzoek) behandeld met FORXIGA 10 mg of placebo.35, 36 

Patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname aan het onderzoek hadden inadequate glykemische beheersing (HbA1c 7-10,5%), ondanks eerdere stabiele behandeling met orale anticoagulantia of insuline (alleen of in combinatie) voorafgaand aan inschrijving, SBD 140-164 mmHg, DBD 85-104 mmHg en een gemiddelde bloeddruk gedurende 24 uur van >130/80 mmHg, ondanks eerdere stabiele behandeling met een ACEi of ARB alleen.35, 36

Co-primaire eindpunten waren verandering in zittende SBD in week 12 ten opzichte van de uitgangswaarde. Alle gerandomiseerde patiënten namen ten minste een dosis dubbelblind onderzoeksgeneesmiddel in de dubbelblinde kortetermijnperiode. Er was een kleine reductie van de diastolische bloeddruk bij patiënten behandeld met FORXIGA 10 mg, maar het was niet statistisch significant in vergelijking met placebo.35, 36