TAGRISSO™ (osimertinib)

TAGRISSO als monotherapie is geïndiceerd voor :
• de eerstelijnsbehandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met activerende epidermale groeifactorreceptor (EGFR))-mutaties.
• de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met een EGFR T790M-mutatie.

Klinische studies

Opzet van de studies

TAGRISSO werd onderzocht in TAGRISSO in AURA3, een fase III gerandomiseerd onderzoek

AURA3 was een fase III, gerandomiseerd, internationaal, openlabel onderzoek waarin TAGRISSO werd vergeleken met platina-pemetrexed bij 419 patiënten met EGFR T790M mutatiepositieve NSCLC die progressie vertoonden na eerstelijns TKI-behandeling..

  • Primair eindpunt: PVO
  • Secundaire eindpunten: Objectieve responsratio, duur van respons, algehele overleving, ziektebeheersing, tumorkrimp, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, en veiligheid
Afbeelding geeft het ontwerp van het onderzoek AURA3 weer.
Afbeelding geeft het ontwerp van het onderzoek AURA3 weer.

*cobas® EGFR Mutatie Test v. 2 (Roche Molecular Systems).
†Platina-pemetrexed (iedere 3 weken tot maximaal 6 cycli van pemetrexed 500 mg/m2 plus hetzij carboplatine AUC5 of cisplatine 75 mg/m2). Patiënten die na 4 cycli van platina-pemetrexed geen progressie vertoonden, konden doorgaan met pemetrexed voor onderhoud, in overeenstemming met het goedgekeurde label.
‡Patiënten mochten de onderzoeksbehandeling ontvangen na RECIST-gedefinieerde progressie zolang zij daar klinisch voordeel uit haalden, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
§In de platina-pemetrexed groep stapte 60% (n=82) van de patiënten over op het ontvangen van TAGRISSO. Patiënten die platina-pemetrexed gebruikten, konden overstappen op TAGRISSO na BICR (geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling)-bevestigde progressie.

Inclusiecriteria4

  • Lokaal geavanceerde of gemetastaseerde NSCLC
  • Radiologische documentatie van ziekteprogressie na eerstelijns EGFR TKI behandeling zonder verdere behandeling
  • Ten minste één laesie, niet eerder bestraald
  • In aanmerking komend voor behandeling met platina-pemetrexed
  • Centrale bevestiging van T790M+ mutatiestatus
  • Wereldgezondheidsorganisatie performance status 
Demografie van uitgangswaarde4

Geslacht/leeftijd

Grafiek van de uitgangswaarde voor geslacht en de leeftijd in het onderzoeksontwerp.
Grafiek van de uitgangswaarde voor geslacht en de leeftijd in het onderzoeksontwerp.

Ras

Grafiek van de geografische uitgangswaarde in het onderzoeksontwerp
Grafiek van de geografische uitgangswaarde in het onderzoeksontwerp

Voorgeschiedenis van roken

Grafiek van de uitgangswaarde voor voorgeschiedenis van roken in het onderzoeksontwerp.
Grafiek van de uitgangswaarde voor voorgeschiedenis van roken in het onderzoeksontwerp.

Hersenmetastasen

Infografiek toont uitgangswaarde hersenmetastasen.
Infografiek toont uitgangswaarde hersenmetastasen.

EGFR mutatie

Tabel toont de EGFR mutaties in de onderzoeksgroepen
Tabel toont de EGFR mutaties in de onderzoeksgroepen

• Alle patiënten hadden een Wereldgezondheidsorganisatie performance status van 0 of 1
• 96% van de patiënten in elke behandelingsgroep had 1 eerder behandelschema ontvangen; de rest had >1 eerder behandelschemaontvangen

TAGRISSO is goedgekeurd op basis van twee wereldwijde, fase II klinische onderzoeken met één onderzoeksgroep.1,24

Tabel met de opzet van de onderzoeken Aura Extensie en Aura2.
Tabel met de opzet van de onderzoeken Aura Extensie en Aura2.

Objectieve responsratio’s (ORR) werden gemeten gebaseerd op RECIST v1.1 criteria en beoordeeld via blinde onafhankelijke centrale evaluatie (BICR).
De gebruikte gegevens voor progressievrije overleving (PFS) over het geheel genomen zijn 55% gevorderd (AURA Ex PFS-gegevens zijn 53% gevorderd en AURA2 PFS-gegevens zijn 57% gevorderd) en kunnen veranderen naarmate het onderzoek vordert. 12 (DOF 986561.011/p2-3/tabel 2.6.1.1
§Ziektecontrolepercentage (DCR) werd gedefinieerd als complete respons, gedeeltelijke respons of stabiel ziektebeeld voor ≥ 6 weken.
||Duur van respons (DoR).

Inclusiecriteria

  • Centraal bevestigde EGFRm status
  • Gedocumenteerde voortgang van de ziekte gedurende eerdere behandeling met een EGFR TKI of chemotherapie
  • Bevestiging dat de tumor EGFR-mutaties bevat die worden geassocieerd met EGFR-TKI-gevoeligheid
  • Centrale bevestiging van T790M status door middel van biopt na ziekteprogressie gedurende de meest recente behandeling
  • Meetbare ziekte vanaf uitgangswaarde

Demografie uitgangswaarde11

Geslacht/leeftijd
Grafiek van de baseline voor geslacht en de leeftijd in het onderzoeksontwerp
Grafiek van de baseline voor geslacht en de leeftijd in het onderzoeksontwerp
Geografie
Grafiek van de geografische baseline in het onderzoeksontwerp
Grafiek van de geografische baseline in het onderzoeksontwerp
Hersenmetastasen
Grafiek van de hersenmetastasen die in het onderzoeksontwerp zijn opgenomen
Grafiek van de hersenmetastasen die in het onderzoeksontwerp zijn opgenomen
  • 99% van de patiënten had een Wereldgezondheidsorganisatie performancestatus van 0 of 1
  • 31% van de patiënten had slechts 1 eerdere behandeling ontvangen, 69% had er 2 of meer ontvangen

Doeltreffendheid

Krachtige doeltreffendheid aangetoond in AURA34,27

TAGRISSO vertoonde significant grotere doeltreffendheid t.o.v. platina-pemetrexed in AURA3, een openlabel, gerandomiseerd, fase III onderzoek bij 419 patiënten met EGFR T790M mutatiepositief geavanceerde NSCLC die progressie vertoonden bij een eerstelijns TKI.

PVO

Gemiddelde PVO was meer dan twee keer zo lang als met platina-pemetrexed

Grafiek geeft de gemiddelde PVO weer.
Grafiek geeft de gemiddelde PVO weer.

De gemiddelde PVO, volgens geblindeerde onafhankelijk centrale beoordeling (BICR [blinded independent central review]), kwam overeen met de gemiddelde PVO in de beoordeling van de onderzoeker.

PVO door geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR)

Grafiek toont de PVO door BICR
Grafiek toont de PVO door BICR
Subgroepen

PVO was significant langer dan bij platina-pemetrexed, met een gevarenratio <0,5 over alle vooraf vastgestelde subgroepen genomen.*

De tabel geeft de PVO effecten weer op verschillende subgroepen.
De tabel geeft de PVO effecten weer op verschillende subgroepen.

*Grootte van de cirkel is proportioneel aan het aantal voorvallen.
†NC=niet berekenbaar (non-calculable) Als er <20 voorvallen plaatsvonden in een subgroep, dan werd geen analyse uitgevoerd

Objectieve respons/ziektecontrolepercentage

Objectieve respons was meer dan twee maal die van platina-pemetrexed

Grafiek geeft de objectieve respons en ziektecontrolepercentage weer in de Tagrisso en platina-pemetrexed groepen.
Grafiek geeft de objectieve respons en ziektecontrolepercentage weer in de Tagrisso en platina-pemetrexed groepen.
Snelle respons

Bij TAGRISSO zijn snelle en duurzame responsen waargenomen

Percentage van respondenten dat respons vertoont na ≤6 weken (eerste scan).*

Grafiek geeft de snelle respons weer bij de eerste scan.
Grafiek geeft de snelle respons weer bij de eerste scan.

Gemiddelde duur van respons (DoR)

Grafiek geeft de gemiddelde respons weer.
Grafiek geeft de gemiddelde respons weer.

*Tijdsbestek van één week was toegestaan na ongeveer 6 weken.
†Bij einddatum gegevensinzameling ontving 59% (n=166) van de patiënten met TAGRISSO en 12% (n=16) van hen met platina pemetrexed nog steeds een gerandomiseerde onderzoeksbehandeling.

Door de patiënt gemeld resultaat

TAGRISSO toonde een significante verbetering in door de patiënt gemelde resultaten t.o.v. platina-pemetrexed

Gemiddelde verandering in uitgangswaarde longkanker symptomen

Grafiek geeft de verbeterde, door de patiënt gemelde resultaten weer.
Grafiek geeft de verbeterde, door de patiënt gemelde resultaten weer.

*Door de patiënt gemelde resultaten werden beoordeeld aan de hand van de Kwaliteit van Leven vragenlijst van de Europese Organisatie voor Kankeronderzoek en Behandeling—30 kernvragen (EORTC QLQ-C30) en de EORTC QLQ—Longkanker vragenlijst van 13 vragen.†Gebaseerd op een gevarieerd model voor de analyse van herhaalde metingen van door de patiënt gemelde resultaten van 5 vooraf vastgestelde symptomen gedurende de gehele periode vanaf randomisatie tot 6 maanden.

Krachtige doeltreffendheid bij patiënten met centrale zenuwstelsel metastasen4

Gemiddelde PVO was twee keer zo lang als bij platina-pemetrexed bij patiënten met centrale zenuwstelsel metastasen

PVO van TAGRISSO t.o.v. platina-pemetrexed bij patiënten met centrale zenuwstelsel metastasen*

Grafiek geeft de PVO weer van patiënten met centrale zenuwstelsel metastasen.
Grafiek geeft de PVO weer van patiënten met centrale zenuwstelsel metastasen.

*Gemiddelde PVO bij patiënten zonder CZS metastasen was 10,8 maanden (n=186; 95% CI: 8,3, 12,5) met TAGRISSO t.o.v. 5,6 maanden (n=89; 95% CI: 4,2, 6,8) met platina-pemetrexed.4

Minder nieuwe laesies, inclusief nieuwe laesies in het CZS, met TAGRISSO.4

Nieuwe laesie per plaats

Tabel toont de nieuwe laesies gevonden in het CZS.
Tabel toont de nieuwe laesies gevonden in het CZS.

*Inclusief bijnier, borst, nier, alvleesklier, pericardium, peritoneum, milt, en overigen (niet gedefinieerd). Nieuwe laesies op elk van deze plaatsen traden op met een incidentie van ≤1% in de TAGRISSO onderzoeksgroep en ≤1% in de platina-pemetrexed groep

Krachtige doeltreffendheid aangetoond in fase II klinische onderzoeken3,26

De doeltreffendheid van TAGRISSO werd aangetoond in twee wereldwijde, enkele-groep klinische fase II-onderzoeken (N=210, 201) bij patiënten met EGFR T790M-mutatiepositieve NSCLC die progressie vertoonden gedurende of na EGFR-TKI-behandeling.

PVO bij gecombineerde analyse 80 mg (n=411)
Grafiek van de progressievrije overleving voor gecombineerde analyse
Grafiek van de progressievrije overleving voor gecombineerde analyse

Gegevens zijn van de einddatum van 1 november 2015 voor patiënten van wie de respons beoordeeld kon worden door de blinde onafhankelijke centrale beoordelingscommissie (BICR).

PVO voor AURA verlenging en AURA2
Grafiek van de progressievrije overleving voor AURA Extensie en Aura2
Grafiek van de progressievrije overleving voor AURA Extensie en Aura2

Tumorrespons

Snelle tumorrespons aangetoond op scan na 6 en 12 weken1

Percentage van respondenten die respons vertoonden ten tijde van scan

Grafiek die 86% responspercentage bij 6 weken en 96% responspercentage bij 12 weken weergeeft.
Grafiek die 86% responspercentage bij 6 weken en 96% responspercentage bij 12 weken weergeeft.

Duurzame respons3 

De gemiddelde duur van respons (DoR) voor patiënten die TAGRISSO namen, was 12,5 maand. (N=411; 95% CI: 11,1, niet berekenbaar)

Doel voor laesiegrootte

Beste percentage voor verandering van doel van laesiegrootte vanaf de uitgangswaarde*24 

Grafiek die de gemiddeld beste percentageverandering voor doel van laesiegrootte van –45% weergeeft
Grafiek die de gemiddeld beste percentageverandering voor doel van laesiegrootte van –45% weergeeft

#Door BICR te beoordelen voor responsanalyse (N=398). Gemiddeld beste percentageverandering voor doel van laesiegrootte van –45%.